Nuovo appuntamento con il serale di "Amici 21", il talent di Maria De Filippi. Le nuove sfide hanno portato le squadre di Peparini-Pettinelli e Zerbi-Celentano a perdere un elemento: sono stato infatti eliminati i ballerini John Erik e Leonardo. Il primo direttamente al termine della prima manche, il secondo nel ballottaggio finale con Nunzio. In giuria Sabrina Ferilli a sostituire Stash assente per questa serata. Fabrizio Moro è stato l'ospite speciale della puntata.
La puntata inizia con l'ingresso della giuria che questa sera si presenta in una formazione inedita: Stash, positivo al Covid, viene infatti sostituito da Sabrina Ferilli. E per l'occasione Maria rispolvera la nemesi dell'attrice: Giovannino!
La gara inizia con una sfida inedita: Cuccarini-Todaro infatti affrontano per la prima volta in questo serale la compagine Peparini-Pettinelli. Sissi porta a casa il primo punto vincendo contro il passo a due di Dario (con il quale ha una relazione iniziata nella scuola) e John Erik. Nunzio e Serena poi hanno la meglio su Albe e la partita finisce così con un secco 2-0. Gli allievi ad andare al ballottaggio sono John Erik, Albe e Crytical. Il primo a salvarsi è Albe e nello scontro decisivo il ballerino ha la peggio: John Erik è il primo eliminato di questa puntata.
Per la seconda manche Cuccarini-Todaro chiamano in campo Zerbi-Celentano. Il primo scontro è tra cantanti: Alex contro Luigi. La giuria si divide ma alla fine vince Luigi. Sissi porta a casa il punto del pareggio avendo la meglio sull'assolo di Carola. Si chiude con una corale di canto-ballo del team Cuccarini-Todaro contro Michele, che la Celentano definisce "il vero ballerino". E il ballerino porta a casa il punto della vittoria per Zerbi-Celentano. In ballottaggio per il primo candidato alla seconda eliminazione vanno quindi Aisha, Sissi e Nunzio. Sissi è la prima a salvarsi e Aisha la seconda: Nunzio andrà al ballottaggio finale.
Per la terza manche la sfida si rinnova tra le stesse squadre. Ma prima c'è tempo per il solito guanto di sfida tra professori. Il tema di questa serata è "La notte vola". Lorella gioca in casa e nulla possono Zerbi e la Celentano, con le loro parrucche bionde, per convincere la giuria... Ricomincia la gara con un altro guanto di sfida, lanciato da Rudy per mettere Luigi e Alex a confronto sulle note di "Sex Bomb". La giuria dà il punto a Luigi. Nella seconda prova Leonardo esegue un passo a due con Carola, ma Sissi e Alex portano a casa il punto dell'1-1. Lo scontro decisivo è tra Luigi con LDA e Serena con Sissi: le due ragazze danno così la vittoria al team Cuccarini-Todaro. Al ballottaggio vanno LDA, Luigi e Leonardo. Alla fine il secondo ad andare al ballottaggio finale è Leonardo.
A giocarsi quindi la permanenza nella scuola sono due ballerini: Nunzio e Leonardo. Dopo l'intermezzo comico di Nino Frassica i due allievi si esibiscono in tre prove e poi vanno in casetta ad attendere il verdetto. Il secondo eliminato di questa puntata è Leonardo. La puntata finisce con Fabrizio Moro che presenta "Ghiaccio", il film da lui diretto, e canta "Sei tu", e con un omaggio a Piero Sonaglia, l'assistente di studio dei programmi di Maria De Filippi morto nelle scorse ore.