Per la prima volta un vaccino terapeutico completamente "personalizzato", basato sulla tecnologia mRna, ha dimostrato di essere efficace contro il cancro: agisce contro il melanoma e, in aggiunta all'immunoterapia, a distanza di 2 anni ha ridotto del 42% il rischio di recidiva, cioè di ricomparsa della malattia. Il rischio di metastasi a distanza, invece, è sceso del 38% rispetto a pembrolizumab in monoterapia. Sono i risultati dello studio finale di fase 3 INTerpath-001 presentati in sessione plenaria al Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (Esmo) e che saranno pubblicati a novembre sul New England Journal of Medicine.
Un vaccino "personalizzato" -
Lo studio sulla nuova terapia adiuvante, cioè successiva alla chirurgia, ha coinvolto 1.137 pazienti con melanoma ad alto rischio in 157 centri nel mondo. In Italia, i pazienti candidabili sarebbero 5mila l'anno, su 13mila nuovi casi annuali di melanoma. Un risultato molto atteso, basato su una tecnica all'avanguardia: il vaccino (mRna-4157) è infatti prodotto "a misura" del singolo paziente, creato cioè specificamente per le mutazioni uniche del tumore del singolo malato.
Chi è stato coinvolto nello studio -
"Per la prima volta una terapia neoantigenica individualizzata ha dimostrato benefici in uno studio di fase 3 - afferma Michele Del Vecchio, responsabile della Oncologia Medica Melanomi, Fondazione Irccs Istituto Nazionale Tumori di Milano, che è il centro che ha coinvolto il maggior numero di pazienti al mondo nello studio -. INTerpath-001 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di intismeran autogene in combinazione con pembrolizumab in pazienti con melanoma in stadio IIB-IV asportato chirurgicamente. Sono stati coinvolti pazienti ad alto rischio di recidiva a causa di determinate caratteristiche istopatologiche dei melanomi primari, o con coinvolgimento linfonodale regionale o con singole metastasi a distanza, che non hanno ricevuto nessuna precedente terapia e operati in maniera radicale".
Come veniva trattato finora -
Per questi pazienti, oggi una delle terapie standard è l'immunoterapia con l'anticorpo monoclonale pembrolizumab, che toglie uno dei freni più importanti che bloccano il sistema immunitario, così sostanzialmente dimezzando il rischio di ripresa della malattia. INTerpath-001 è il primo studio di fase 3 che ha dimostrato che, grazie alla combinazione del vaccino terapeutico a mRna con l'immunoterapia, è possibile ottenere risultati superiori rispetto alla terapia standard con il solo anticorpo monoclonale.
Efficacia, benefici e tollerabilità -
"Il razionale di INTerpath-001 è un precedente studio di fase 2b su 157 pazienti, condotto negli Stati Uniti e in Australia, che aveva già mostrato dati promettenti - continua il Prof. Del Vecchio -. L'entità del beneficio, in termini di riduzione del rischio di recidiva e di sviluppare metastasi a distanza, è stata confermata dai risultati significativi presentati oggi (sabato, 24 ottobre, ndr.) al Congresso Esmo, che possono cambiare lo standard di cura. I vantaggi sono stati ottenuti precocemente, già superati i primi sei mesi di terapia e sono stati osservati in tutti i sottogruppi di pazienti valutati anche per stadio di malattia. Inoltre, la nuova combinazione ha evidenziato una buona tollerabilità, perché l'aggiunta del vaccino terapeutico non ha determinato un incremento di effetti collaterali rispetto alla sola immunoterapia con anticorpo monoclonale".
Come funziona il vaccino -
Il trattamento viene progettato a partire dall’analisi genetica del tumore asportato. "Intismeran autogene è vaccino non preventivo, ma terapeutico, progettato a partire dalle caratteristiche molecolari del tumore di ciascun paziente, cioè sulla base del profilo genomico del melanoma asportato, per migliorare la risposta immunitaria", spiega Paola Queirolo, coordinatrice della Rete interaziendale melanoma, tumori cutanei e immunoterapia dei tumori dell'Irccs Aom - Azienda Ospedaliera Metropolitana di Genova -. "Il bersaglio è l'antigene tumorale, una proteina specifica della cellula cancerosa. Ogni vaccino contiene un mRna di sintesi che codifica fino a 34 neoantigeni, che il sistema immunitario del paziente viene istruito a riconoscere in caso di ricomparsa della malattia. Lo scopo è potenziare ulteriormente il sistema immunitario, per dirigerlo contro eventuali cellule del tumore primitivo, rimaste in circolo dopo l'operazione chirurgica e che possono determinare la recidiva". Il vaccino non solo stimola le cellule T specifiche contro il melanoma, ma permette, anche dopo il termine della cura, di sviluppare una memoria immunologica capace di riconoscere e colpire eventuali cellule tumorali residue che esprimano gli stessi antigeni.
Tempi e somministrazioni -
"È fondamentale la preparazione del materiale tissutale del paziente, perché fattori istopatologici, ad esempio un eccesso di melanina che maschera le cellule tumorali, possono ostacolare la realizzazione del vaccino personalizzato - continua la Prof.ssa Queirolo -. Sono necessarie circa sei settimane per la sua preparazione. Si tratta di tempi compatibili con l'avvio della terapia adiuvante, che deve iniziare entro 12 settimane dall'ultimo intervento chirurgico. Servono nove somministrazioni, per un anno".
Costi e prospettive future -
Con il vaccino a mRna, rileva Paolo Ascierto, presidente della Fondazione Melanoma, "non somministriamo più una cura generica, ma riprogrammiamo il sistema immunitario per distruggere il cancro nell'impronta unica di ogni singolo paziente". Il vaccino non è ancora disponibile ma, in attesa dell'approvazione da parte degli enti regolatori (Fda, Ema e Aifa), si valuterà la possibilità di attivare particolari programmi di accesso per i pazienti. Questo vaccino farà da apripista e ci sono già studi attivi per vaccini a mRna anche per altri tumori - al polmone, al pancreas e genito-urinari - sfruttando lo stesso principio di azione. Resta il problema dei costi elevati. Per il vaccino personalizzato contro il melanoma, la sfida da superare sarà anche ridurne il prezzo per garantire accesso e sostenibilità per i sistemi sanitari.
L'Italia medaglia d'oro -
L'Italia ha arruolato il maggior numero di pazienti al mondo nello studio INTerpath-001. "Per raggiungere questo risultato - concludono la Prof.ssa Queirolo e il Prof. Del Vecchio -, è stata fondamentale la collaborazione multidisciplinare, dalla qualità e analisi del materiale tumorale alla somministrazione del vaccino, fino al monitoraggio dei pazienti. La gestione di uno studio su una terapia personalizzata di questo tipo richiede il lavoro in team" di chirurghi, dermatologi, anatomo-patologi, infermieri di ricerca, farmacisti, data manager, oncologi e radiologi.